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近日，国家纳米科学中心研究员杨延莲、项目研究员朱凌与中国医学科学院基础医学研究所研究员余佳合作，在基于工程化细胞外囊泡药物递送体系的肿瘤N6-甲基腺嘌呤核苷酸甲基化（m6A）表观遗传调控与免疫疗法方面获新进展。相关研究成果以m6A Reader YTHDF1-targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy Via Epigenetic and Immune Regulation为题，发表在《先进材料》（Advanced Materials）上。
m6A是存在于真核生物中最普遍的RNA转录后修饰，参与DNA修复、细胞分化及细胞周期凋亡等基本生命活动，在肿瘤起因和发展中有重要作用。RNA甲基化含量和甲基化RNA的稳定性、代谢、表达、生物功能由甲基转移酶、脱甲基酶及m6A阅读蛋白动态调节。研究表明，m6A 甲基化阅读蛋白YTH N6甲基腺苷RNA结合蛋白1（YTHDF1）在胃癌组织中过表达，且与胃癌的发生、进展及远端转移相关。因此，靶向YTHDF1并进行m6A的表观遗传调控有望实现对胃癌的抑制和治疗。靶向YTHDF1进行RNA干扰是有效的策略，然而尽管胃癌组织YTHDF1高表达，但正常组织中YTHDF1也广泛分布，所以m6A表观遗传调控存在特异性差、具系统毒性和免疫原性等问题，限制了该方法的临床应用。此外，核酸药物的递送效率也是亟需解决的问题。
针对核酸药物递送问题和胃癌组织靶向问题，科研团队构建了基于细胞外囊泡的工程化纳米药物递送体系，通过靶向和调控m6A表观遗传调控因子用于胃癌的治疗。细胞外囊泡是细胞产生的具磷脂双分子层结构的囊泡结构，具有良好的生物相容性、低免疫原性和低毒性，被认为是药物递送的理想纳米载体。工程化修饰后的细胞外囊泡可靶向递送敲降YTHDF1表达的siRNA，并以m6A依赖的方式抑制Wnt通路受体卷曲蛋白FZD7的翻译，致使Wnt/β-catenin通路失活，进而抑制胃癌细胞的增殖和发生进展。同时，科研团队发现肿瘤细胞的YTHDF1降低后，可介导干扰素(IFN)-γ受体1 （IFNGR1）的过表达，增强IFN-γ效应，促进肿瘤细胞主要组织相容性复合体I（MHC-I）的表达，使免疫原性肿瘤细胞直接实现自呈递，有效激活细胞免疫反应。通过表观遗传调控和免疫调节相互作用抑制胃癌的发展和转移，为胃癌治疗提供新策略。
研究工作得到中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。
